PROTAC、分子接着剤、DUBTAC、LYTAC、AUTACおよび新興分解モダリティ- 技術動向、競合パイプライン及び世界市場の見通し（2025年～2040年）

エグゼクティブサマリー/概要

標的タンパク質分解（TPD）2.0は、占有率駆動型阻害を超え、イベント駆動型の薬理学により細胞の品質管理機構（UPS、リソソーム、オートファジー）を乗っ取り、かつて「治療不可能」と考えられていた疾患原因タンパク質、凝集体、および足場タンパク質を除去します。このカテゴリーは現在、ヘテロバイファンクショナル（PROTAC）、一価分子接着剤、脱ユビキチン化酵素テザリング（DUBTAC）、リソソーム指向性分解剤（LYTAC）、オートファジー標的キメラ（AUTAC）、ATTEC/MITO-TAC、RNA/タンパク質ハイブリッド分解剤などを網羅しています。次世代プラットフォームでは、E3リガーゼの多様性、組織特異的リガーゼ、大規模な接着剤発見、共有結合化学、細胞内局在制御、標的化デリバリー（中枢神経系透過性分解剤を含む）が重視されています。

TPDが注目を集める理由：

• 主要ながん関連タンパク質（例えばBTK/BRD4クラス）の臨床的に検証された分解と、神経変性疾患、免疫学、ウイルス学への応用拡大。
• グルー発見と非典型的なE3リガーゼ別、従来治療困難とされたプロテオームへのアクセス。
• 触媒的・亜化学量論的反応別優れたPK/PD耐容性。低用量化と深い標的抑制の可能性。
• 複雑なヘテロ二機能性化合物の開発に向けた明確な提携意欲とCDMO能力の拡充。

市場見通し：2024年約22億米ドル（初期腫瘍学収益＋前払い金）から、以下の要因により2035年までに180～250億米ドル、2040年までに400～550億米ドルへ拡大：

• がん領域における初のベスト・イン・クラス分解剤（BTK耐性、KRAS関連骨格、転写因子）
• 接着剤ベースの中枢神経系（CNS）資産（タウ、α-シヌクレイン、TDP-43経路）
• 免疫学（病理学的キナーゼ、炎症小体アダプター）
• 併用療法（免疫療法＋分解剤、キナーゼ阻害剤＋分解剤別救済療法）
• プラットフォームライセンシングの経済性（リガーゼツールキット、グルーエンジン）

技術理解（メカニズムとプラットフォームの論理）

モダリティとメカニズム

• UPS中心型：
  • PROTAC（ヘテロバイファンクショナル）：標的結合体-リンカー-E3リガーゼリガンド（例：CRBN、VHL、IAP、MDM2、DCAFファミリー）。
  • 分子グルー：標的とE3間の新規タンパク質間相互作用（PPI）を安定化させる一価の低分子化合物（例：IMiDs-CRBN、非IMiD系グルー）。
  • DUBTACs：脱ユビキチン化酵素をリクルートし、目的のタンパク質を安定化させる（機能獲得型疾患）。
• リソソーム/オートファジー中心型：
  • LYTACs：細胞外/分泌型標的分子をASGPR/CI-M6PR受容体を介してリソソームへ誘導します。
  • AUTACs/ATTECs：タグが細胞質内輸送体の選択的オートファジーを誘導；ミトコンドリア向けミトファジー標的キメラ。
• ハイブリッド/フロンティア：RNA標的分解剤（RIBOTACs）、デグロン編集、光活性化分解剤、PROTAC-抗体複合体。

主要な2.0の進展

• CRBN/VHLを超えたリガーゼの拡張（例：RNF114、DCAF15/16、FEM1B、KEAP1、KLHLファミリー）。
• グルーファースト発見プラットフォーム：ケモプロテオミクス、DEL、AI PPI予測、共有結合グルー設計。
• 中枢神経系透過性化学（大環状化合物の最小化、極性の調整、リンカーの切断）。
• 細胞内標的化（核、ミトコンドリア、エンドソーム）。
• 滞留時間と三量体複合体の安定性を向上させる共有結合性可逆性弾頭。
• 分解酵素-免疫応答の相互作用（抗原提示の増加；合成致死性）。

開発上の課題（および解決策）

• 薬物動態：大きな極性表面積→膜透過性/PSA最適化、大環状化合物のトリミング、分子内水素結合。
• 選択性：意図しない新規基質→ケモプロテオミクススクリーニング、デグロンマッピング。
• 耐性：標的/リガーゼ変異→リガーゼ切り替え、デュアルE3分解剤。
• 毒性：セレブロン新規基質枯渇、オンターゲット毒性→リガーゼ選択、デグロン設計。

目次

第1章 イントロダクションと調査手法

• TPD 2.0の範囲と定義
• 臨床/規制上の文脈と阻害剤および遺伝子治療

第2章 タンパク質品質管理の生物学

• ユビキチン-プロテアソーム系（E1/E2/E3;デグロン）
• リソソームとオートファジー経路
• ネオモルフィックPPIと誘導近接原理
• デグロンコードとターゲティングルール

第3章 モダリティクラスとエンジニアリング

• PROTAC：リンカー物理、三元複合体の速度論、協同性
• 分子接着剤：発見エンジン（DEL/HTS/ケモプロテオミクス/AI）
• DUBTAC：脱ユビキチン化酵素の選択と安定化ロジック
• LYTAC：細胞外標的範囲、受容体の選択（ASGPR、CI-M6PR）
• AUTACs/ATTEC/MITO-TAC：選択的オートファジー回路
• ハイブリッドモダリティ（RIBOTAC、抗体-PROTACコンジュゲート、光スイッチング分解剤）

第4章 リガーゼ情勢と組織標的化

• 標準的なリガーゼ（CRBN、VHL）- 長所と短所
• 非標準リガーゼマップ（DCAF15/16、RNF114、KEAP1、FEM1B、FBXOファミリー）
• 組織特異的リガーゼ（肝臓、筋肉、中枢神経系）
• リガーゼスイッチングとデュアルリガーゼ設計

第5章 ターゲットクラスと適応マップ

• 腫瘍学：KRAS経路スキャフォールド、BET/BRD、CDK、AR/ERバリアント、BTK C481S
• 神経：タウ、α-シン、TDP-43、ハンチンチン断片
• 免疫学/炎症：IRAK4、TYK2、インフラマソームアダプター
• ウイルス学：カプシドタンパク質、複製因子
• 希少疾患と凝集体プロテオパシー

第6章 臨床開発の情勢

• 世界のパイプライン調査（クラス別、段階別、適応症別）
• ピボタル/登録候補
• 安全性の学習とオフターゲットの責任
• 耐性生物学と次世代の回避策

第7章 競争と取引情勢

• 企業のアーキタイプ（プラットフォームvs資産）
• 大手製薬会社の提携と経済

第8章 市場アクセスと商業的見通し

• 類似体と阻害剤および細胞療法の価格設定
• 償還
• 組み合わせ戦略とラベル拡張

第9章 予測とシナリオ（2025年～2040年）

第10章 付録